視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其軸突發(fā)生不可逆退化。
該疾病的核心病理變化源于線粒體DNA突變，導(dǎo)致能量代謝障礙，最終引發(fā)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其軸突的選擇性、進(jìn)行性退化與凋亡，進(jìn)而造成視神經(jīng)萎縮和視力喪失 。患者的最終結(jié)局常表現(xiàn)為視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和視神經(jīng)萎縮 。
一、 核心病理進(jìn)程與機(jī)制
- 線粒體功能障礙的起源 疾病由母系遺傳的線粒體DNA特定點(diǎn)突變引發(fā)，最常見(jiàn)的是m.11778G>A、m.3460G>A和m.14484T>C。這些突變直接影響線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的功能，導(dǎo)致細(xì)胞能量（ATP）產(chǎn)生不足和活性氧（ROS）水平升高，為后續(xù)的細(xì)胞損傷奠定基礎(chǔ)。
- 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的選擇性損傷 盡管線粒體功能障礙存在于全身細(xì)胞，但視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其長(zhǎng)軸突對(duì)能量需求極高且對(duì)氧化應(yīng)激極為敏感，因此成為主要的受損靶點(diǎn)。能量危機(jī)和氧化損傷共同作用，觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)的凋亡程序。
軸突退化與視神經(jīng)萎縮視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷首先表現(xiàn)為其軸突的腫脹和運(yùn)輸障礙，隨后發(fā)生瓦勒氏變性（Wallerian degeneration），即軸突從損傷點(diǎn)向遠(yuǎn)端崩解。隨著大量視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，其軸突束構(gòu)成的視神經(jīng)逐漸變細(xì)、蒼白，最終形成臨床上可見(jiàn)的視神經(jīng)萎縮 。
特征階段
主要病理變化
臨床關(guān)聯(lián)
早期/急性期
線粒體功能障礙，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突腫脹，微血管改變
視力急劇或亞急性下降
進(jìn)展期
視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡啟動(dòng)，軸突進(jìn)行性退化
視野缺損擴(kuò)大，中心視力喪失
晚期/慢性期
大量視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失，視神經(jīng)顯著萎縮，膠質(zhì)細(xì)胞增生替代
永久性嚴(yán)重視力損害，視盤(pán)蒼白
二、 影響病理變化的關(guān)鍵因素
遺傳異質(zhì)性與外顯率 并非所有攜帶致病突變的個(gè)體都會(huì)發(fā)病，這被稱為不完全外顯率。異質(zhì)性（即細(xì)胞內(nèi)突變型與野生型線粒體DNA共存的比例）是影響疾病發(fā)生和嚴(yán)重程度的重要因素之一 。突變負(fù)荷高者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更大。
環(huán)境與表觀遺傳修飾 吸煙、酗酒、某些藥物或生理應(yīng)激等環(huán)境因素可能作為“第二次打擊”，加劇線粒體功能障礙，從而觸發(fā)或加速病理變化。核基因背景和表觀遺傳調(diào)控也可能修飾疾病表型。
- 細(xì)胞凋亡通路的激活 能量缺乏和氧化應(yīng)激會(huì)激活多種促凋亡信號(hào)通路，如線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放、細(xì)胞色素C釋放、caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)等，最終執(zhí)行視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的程序性死亡，這是病理變化的最終共同通路 。
Leber遺傳性視神經(jīng)病變的根本在于線粒體基因缺陷引發(fā)的能量代謝危機(jī)，這種危機(jī)精準(zhǔn)地打擊了高度依賴能量的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，導(dǎo)致其不可逆的退化和死亡，隨之而來(lái)的視神經(jīng)萎縮是視力喪失的直接解剖學(xué)基礎(chǔ)，整個(gè)過(guò)程體現(xiàn)了遺傳因素與細(xì)胞能量生物學(xué)的深刻聯(lián)系。
