腎功能不可逆損傷的關(guān)鍵病理過程
腎間質(zhì)纖維化的形成是一個(gè)復(fù)雜的、多因素參與的病理過程，核心在于腎臟固有結(jié)構(gòu)被過度沉積的細(xì)胞外基質(zhì)所替代，最終導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性喪失。其啟動通常源于各種急慢性腎臟損傷，觸發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng)、腎小管上皮細(xì)胞損傷與轉(zhuǎn)分化、以及成纖維細(xì)胞的異?；罨c增殖，共同驅(qū)動了細(xì)胞外基質(zhì)的過度產(chǎn)生與降解失衡，從而形成纖維化瘢痕組織。
一、核心驅(qū)動因素與細(xì)胞事件
初始損傷與炎癥反應(yīng) 持續(xù)的腎臟損傷（如高血壓、糖尿病、藥物毒性、尿路梗阻等）是腎間質(zhì)纖維化的始動因素 。損傷導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞壞死或凋亡 ，釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活固有免疫系統(tǒng)，招募大量炎性細(xì)胞浸潤至腎間質(zhì) 。這些炎癥細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞）釋放多種促炎和促纖維化因子（如TGF-β、CTGF、PDGF），營造促纖維化微環(huán)境。
腎小管上皮細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)變 受損的腎小管上皮細(xì)胞不僅是損傷的受害者，更是纖維化的積極參與者。它們在炎癥因子刺激下，可發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），失去上皮細(xì)胞特性，獲得成纖維細(xì)胞樣表型，直接轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，成為細(xì)胞外基質(zhì)的重要生產(chǎn)者 。即使不完全轉(zhuǎn)化，損傷的上皮細(xì)胞也會分泌大量促纖維化因子，旁分泌激活鄰近的成纖維細(xì)胞 。
- 成纖維細(xì)胞活化與細(xì)胞外基質(zhì)失衡 在損傷信號和炎癥因子的持續(xù)刺激下，腎間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞被激活，增殖并分化為具有收縮和強(qiáng)合成能力的肌成纖維細(xì)胞 。這些活化的細(xì)胞是細(xì)胞外基質(zhì)（主要是膠原蛋白）的主要來源。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性降低而其抑制劑（TIMPs）活性升高，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，最終造成細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積、堆積，取代正常的腎組織結(jié)構(gòu) 。
關(guān)鍵細(xì)胞類型 | 在腎間質(zhì)纖維化中的主要作用 | 主要激活/轉(zhuǎn)化信號 | 最終效應(yīng) |
|---|---|---|---|
腎小管上皮細(xì)胞 | 感受損傷，釋放炎癥因子；發(fā)生EMT直接貢獻(xiàn)肌成纖維細(xì)胞；旁分泌激活成纖維細(xì)胞 | TGF-β, Wnt, Notch, 損傷信號 | 促進(jìn)炎癥，直接或間接增加ECM生成 |
間質(zhì)成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞 | ECM的主要合成與分泌者；具有收縮性，影響腎血流 | TGF-β, PDGF, CTGF, 炎癥因子 | 過度沉積膠原等ECM，導(dǎo)致組織硬化、結(jié)構(gòu)破壞 |
炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞等） | 清除壞死碎片；釋放大量促炎和促纖維化因子，塑造微環(huán)境 | DAMPs, PAMPs, 趨化因子 | 放大炎癥反應(yīng)，持續(xù)激活成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞 |
二、關(guān)鍵分子通路與微環(huán)境改變
核心信號通路的激活 轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路是公認(rèn)的腎間質(zhì)纖維化的核心驅(qū)動通路，它能強(qiáng)力促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化、誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、并刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成 。Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog等發(fā)育通路在成年腎臟損傷后異常再激活，也深度參與纖維化進(jìn)程。這些通路之間存在復(fù)雜的串?dāng)_，共同維持纖維化狀態(tài)。
慢性缺血與血管稀疏 持續(xù)的炎癥和纖維化會壓迫腎小血管，同時(shí)新生血管形成不足，導(dǎo)致腎間質(zhì)區(qū)域慢性缺血缺氧 。缺氧環(huán)境進(jìn)一步誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）表達(dá)，后者能上調(diào)多種促纖維化基因，形成惡性循環(huán)，加速腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展。
- 氧化應(yīng)激與代謝紊亂 腎臟損傷常伴隨活性氧（ROS）產(chǎn)生增加，超出抗氧化防御能力，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激可直接損傷細(xì)胞，并激活多種促纖維化信號通路。能量代謝重編程（如糖酵解增強(qiáng)）也被發(fā)現(xiàn)是活化肌成纖維細(xì)胞的特征，支持其高合成代謝需求。
腎間質(zhì)纖維化作為多種慢性腎臟病走向終末期的共同通路，其形成是損傷、炎癥、細(xì)胞活化與基質(zhì)代謝失衡交織作用的結(jié)果，深刻理解這一過程有助于尋找阻斷或逆轉(zhuǎn)纖維化的治療靶點(diǎn)。
