約60%-80%的病例與JAK2基因突變相關，其余涉及CALR、MPL等基因異常
髓性纖維化（Myelofibrosis）是一種骨髓增殖性腫瘤，其核心病理特征為骨髓纖維化、無效造血及髓外造血。該疾病的發(fā)生主要源于造血干細胞的克隆性基因突變，導致血細胞異常增殖并引發(fā)纖維組織增生，最終破壞骨髓微環(huán)境。此外，細胞因子失衡與炎癥反應也參與疾病進展，形成惡性循環(huán)。
一、遺傳學因素
驅(qū)動基因突變
JAK2V617F突變是髓性纖維化最常見的遺傳變異，見于約60%-80%的患者，通過持續(xù)激活JAK-STAT信號通路促進細胞增殖。CALR突變（約20%-30%）和MPL突變（約5%-10%）是另外兩類關鍵變異，分別影響血小板生成素受體功能。
表格：主要基因突變的臨床特征對比基因類型 突變率（%） 典型血象表現(xiàn) 預后關聯(lián) JAK2 60-80 高血小板、高血紅蛋白 中等風險 CALR 20-30 血小板顯著升高 較低風險 MPL 5-10 貧血、脾腫大明顯 較高風險 表觀遺傳修飾異常
TET2、ASXL1等表觀遺傳調(diào)控基因突變可導致DNA甲基化紊亂，進一步加劇造血干細胞惡性轉(zhuǎn)化。此類突變常與疾病進展為急性白血病相關。
二、細胞因子與微環(huán)境失衡
促纖維化因子過度釋放
異常造血細胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、血小板衍生生長因子（PDGF）等，激活骨髓成纖維細胞，促使膠原蛋白過度沉積，最終導致骨髓纖維化。
表格：關鍵細胞因子的作用機制細胞因子 主要來源 生物學效應 TGF-β 血小板、巨噬細胞 刺激成纖維細胞增殖與膠原合成 PDGF 血小板、內(nèi)皮細胞 促進纖維細胞遷移與血管生成 IL-6 炎癥細胞 加劇炎癥反應與JAK通路激活 炎癥反應的惡性循環(huán)
慢性炎癥狀態(tài)通過NF-κB通路持續(xù)釋放白細胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），進一步損傷骨髓微環(huán)境并加速纖維化進程。
三、環(huán)境與代謝因素
氧化應激與代謝異常
長期暴露于電離輻射或化學毒物（如苯類化合物）可誘發(fā)DNA損傷，增加基因突變風險。此外，代謝綜合征相關的高血糖、高脂血癥可能通過ROS（活性氧）積累加劇細胞損傷。
表格：環(huán)境與代謝風險因素對比因素類型 具體誘因 作用機制 環(huán)境暴露 輻射、苯類化合物 直接損傷DNA或表觀遺傳調(diào)控 代謝異常 糖尿病、肥胖 氧化應激增強，促進纖維化 感染 病毒（如EBV） 免疫激活與炎癥因子釋放 免疫逃逸與克隆選擇
免疫系統(tǒng)對異常造血細胞的監(jiān)視功能缺陷可能允許突變克隆存活并擴增，最終主導疾病發(fā)展。
髓性纖維化的發(fā)生是多步驟、多因素協(xié)同作用的結果，基因突變是核心驅(qū)動力，而細胞因子失衡與環(huán)境因素則加速疾病進展。盡管靶向治療（如JAK抑制劑）可緩解癥狀，但根治仍需針對纖維化逆轉(zhuǎn)與克隆清除的創(chuàng)新策略。早期診斷與個體化干預是改善預后的關鍵。
