由HGD基因突變導(dǎo)致尿黑酸氧化酶缺乏，引發(fā)尿黑酸在體內(nèi)蓄積，是尿黑酸尿與褐黃病的根本原因，該病為常染色體隱性遺傳，發(fā)病率約為1/250,000。
尿黑酸尿與褐黃病是一種罕見的先天性代謝障礙疾病，其核心在于體內(nèi)尿黑酸氧化酶的先天性缺乏。這種缺乏源于HGD基因的突變，該基因負(fù)責(zé)編碼尿黑酸氧化酶。由于此酶功能喪失，人體在分解酪氨酸和苯丙氨酸這兩種氨基酸時(shí)，其代謝中間產(chǎn)物——尿黑酸無法被正常分解為乙酰乙酸和延胡索酸，導(dǎo)致尿黑酸在體內(nèi)大量蓄積。過量的尿黑酸首先通過腎臟排入尿液，形成“尿黑酸尿”；隨著時(shí)間推移，尿黑酸在全身結(jié)締組織，特別是軟骨、皮膚和鞏膜中沉積并發(fā)生氧化聚合，形成一種類似“黑色素”的深色色素，從而引發(fā)“褐黃病”，并導(dǎo)致進(jìn)行性的關(guān)節(jié)炎和組織損傷。
一、 核心病因：基因突變與酶缺陷
- HGD基因突變：尿黑酸尿癥（也稱黑尿癥或褐黃病）的根本原因是位于3號(hào)染色體上的HGD基因發(fā)生突變 。該基因負(fù)責(zé)編碼尿黑酸1,2-雙加氧酶（即尿黑酸氧化酶） 。目前已發(fā)現(xiàn)多種導(dǎo)致該病的HGD基因突變類型，其中p.Gly329Ser是較為常見的一種 。
- 尿黑酸氧化酶缺乏：HGD基因的突變導(dǎo)致其編碼的尿黑酸氧化酶活性喪失或嚴(yán)重不足 。這種酶是酪氨酸代謝途徑中的關(guān)鍵催化劑，其功能是將尿黑酸氧化裂解，生成馬來酰乙酰乙酸，后者可進(jìn)一步分解為乙酰乙酸和延胡索酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)被機(jī)體利用 。酶的缺乏使得這一代謝步驟被阻斷。
- 代謝途徑阻斷：在正常的氨基酸代謝中，苯丙氨酸和酪氨酸會(huì)經(jīng)過一系列反應(yīng)生成尿黑酸。當(dāng)尿黑酸氧化酶缺失時(shí)，尿黑酸無法繼續(xù)代謝，導(dǎo)致其在血液和組織中蓄積，并主要通過尿液排出體外 。
二、 臨床表現(xiàn)與疾病分期 該病的臨床表現(xiàn)具有明顯的階段性，從嬰幼兒期的尿液異常到成年期的組織損害。
嬰幼兒期：尿黑酸尿的顯現(xiàn)
此階段最典型的癥狀是尿液顏色改變?；純撼錾?，其尿液在空氣中靜置一段時(shí)間后會(huì)逐漸氧化，從無色變?yōu)樽厣踔梁谏?，有時(shí)會(huì)使尿布染黑 。這是尿黑酸在體外被空氣氧化的結(jié)果 。此期通常無其他明顯癥狀。
成年期（20-30歲后）：褐黃病的出現(xiàn)
- 經(jīng)過數(shù)十年的尿黑酸在體內(nèi)的沉積，患者在成年后逐漸出現(xiàn)褐黃病的表現(xiàn)。過量的尿黑酸及其氧化聚合物會(huì)沉積在富含膠原蛋白的結(jié)締組織中，如軟骨、肌腱、韌帶和皮膚 。
- 皮膚與鞏膜色素沉著：皮膚（尤其是耳廓、面部、腋窩）、鞏膜（眼白部分）和角膜會(huì)出現(xiàn)特征性的藍(lán)黑色或褐黃色色素沉著 。耳軟骨（特別是耳輪與耳珠）變藍(lán)是典型體征 。
- 關(guān)節(jié)與骨骼病變：尿黑酸的沉積會(huì)損害軟骨，導(dǎo)致軟骨變性、脆化和斷裂，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重的、進(jìn)行性的退行性關(guān)節(jié)炎（又稱褐黃病性骨關(guān)節(jié)炎），主要影響脊柱和外周大關(guān)節(jié)（如膝、髖關(guān)節(jié)），表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和活動(dòng)受限 。
- 其他系統(tǒng)影響：尿黑酸也可沉積在心臟瓣膜（導(dǎo)致瓣膜硬化、關(guān)閉不全）、腎和前列腺等器官，可能引起相應(yīng)的功能障礙。
下表對(duì)比了尿黑酸尿與褐黃病在不同階段的關(guān)鍵特征：
特征項(xiàng) | 嬰幼兒期 (尿黑酸尿階段) | 成年期 (褐黃病階段) |
|---|---|---|
核心表現(xiàn) | 尿液暴露空氣后變黑 | 皮膚、鞏膜、軟骨色素沉著及關(guān)節(jié)炎 |
主要癥狀 | 尿液顏色改變（黑尿） | 皮膚藍(lán)黑色沉著、耳軟骨變藍(lán)、關(guān)節(jié)疼痛與僵硬 |
發(fā)生機(jī)制 | 尿黑酸在體外被空氣氧化 | 尿黑酸在體內(nèi)結(jié)締組織中沉積并氧化聚合 |
主要器官 | 腎臟（排泄） | 皮膚、鞏膜、關(guān)節(jié)軟骨、心臟瓣膜 |
發(fā)病年齡 | 出生后即可出現(xiàn) | 通常在20-30歲后逐漸顯現(xiàn) |
代謝狀態(tài) | 尿黑酸大量從尿液排出 | 尿黑酸持續(xù)排出，同時(shí)在組織中蓄積 |
該病是一種由HGD基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，導(dǎo)致尿黑酸氧化酶缺乏，使得酪氨酸代謝途徑中的尿黑酸無法被分解，從而在體內(nèi)蓄積。這種蓄積首先表現(xiàn)為尿黑酸尿，即尿液在空氣中氧化變黑；長期蓄積后，尿黑酸沉積于皮膚、鞏膜和關(guān)節(jié)軟骨等組織，形成色素沉著并引發(fā)褐黃病及嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)炎，整個(gè)過程深刻體現(xiàn)了單一基因缺陷如何通過代謝途徑的阻斷，最終導(dǎo)致多系統(tǒng)進(jìn)行性損害。
