由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)及免疫復(fù)合物、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）介導(dǎo)的組織損傷是核心機(jī)制。
韋格納肉芽腫性鞏膜炎（現(xiàn)多歸類于肉芽腫性多血管炎，GPA累及眼部）的發(fā)病原理是一個(gè)復(fù)雜的免疫介導(dǎo)過程，其根本在于機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身組織的異常攻擊，導(dǎo)致壞死性肉芽腫性血管炎，當(dāng)此炎癥累及眼球外層的鞏膜時(shí)，即發(fā)生鞏膜炎。盡管確切病因尚不完全明了，但目前認(rèn)為遺傳易感性、環(huán)境因素（如感染）可能觸發(fā)了免疫系統(tǒng)的紊亂。關(guān)鍵的發(fā)病環(huán)節(jié)包括體液免疫和細(xì)胞免疫的異常激活，特別是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）的產(chǎn)生和T細(xì)胞的參與，共同導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管炎、肉芽腫形成和組織壞死。
（一）體液免疫異常：ANCA的核心作用 體液免疫在韋格納肉芽腫性鞏膜炎的發(fā)病中扮演著至關(guān)重要的角色，其中抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）是最具特征性的血清學(xué)標(biāo)志物。絕大多數(shù)活動(dòng)期患者可檢測到ANCA，尤其是針對蛋白酶3（PR3）的胞漿型ANCA（c-ANCA），其陽性率超過90% 。這些抗體并非直接致病，而是通過與中性粒細(xì)胞表面的抗原（如PR3）結(jié)合，在細(xì)胞因子等刺激下，激活中性粒細(xì)胞。被激活的中性粒細(xì)胞會(huì)脫顆粒，釋放出多種蛋白酶和活性氧，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并釋放促炎因子，放大炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致血管壁的壞死性炎癥 。部分患者體內(nèi)也存在循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）升高，可能通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)參與組織損傷 。
ANCA的類型與靶抗原 ANCA根據(jù)其在中性粒細(xì)胞上的熒光染色模式和靶抗原不同，主要分為兩類，它們在肉芽腫性多血管炎中的意義有所不同。
ANCA類型
主要靶抗原
在GPA中的陽性率
臨床關(guān)聯(lián)性
胞漿型（c-ANCA）
蛋白酶3（PR3）
>90% (活動(dòng)期)
高度特異，與全身活動(dòng)度、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)
核周型（p-ANCA）
髓過氧化物酶（MPO）
較低
多見于顯微鏡下多血管炎（MPA），GPA中較少見
ANCA介導(dǎo)的損傷機(jī)制 ANCA主要通過以下途徑造成血管損傷：
- 中性粒細(xì)胞激活：ANCA與中性粒細(xì)胞表面的PR3結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞活化、脫顆粒，釋放彈性蛋白酶、活性氧等，直接破壞血管壁結(jié)構(gòu) 。
- 內(nèi)皮細(xì)胞損傷：活化的中性粒細(xì)胞粘附并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，暴露內(nèi)皮下基質(zhì)，促進(jìn)血栓形成和炎癥細(xì)胞浸潤。
- 補(bǔ)體系統(tǒng)激活：有研究表明，ANCA相關(guān)的血管炎中，補(bǔ)體替代途徑的激活（如C5a）也起到了關(guān)鍵的放大炎癥作用。
（二）細(xì)胞免疫異常：T細(xì)胞與肉芽腫形成 除了體液免疫，細(xì)胞免疫，特別是T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，在韋格納肉芽腫性鞏膜炎的肉芽腫形成和慢性炎癥維持中至關(guān)重要。研究顯示，韋格納肉芽腫可能是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng) 。當(dāng)免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將某些自身抗原（可能由感染等觸發(fā)）識別為外來物時(shí)，會(huì)激活特定的T細(xì)胞（主要是輔助性T細(xì)胞）。這些T細(xì)胞在病灶處聚集，分泌多種細(xì)胞因子（如干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α），招募并激活巨噬細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞。被激活的巨噬細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>上皮樣細(xì)胞，并可能融合形成多核巨細(xì)胞，圍繞在壞死區(qū)域周圍，構(gòu)成典型的肉芽腫結(jié)構(gòu)。這種肉芽腫性炎癥是鞏膜組織破壞和結(jié)節(jié)、壞死形成的基礎(chǔ) 。
T細(xì)胞的浸潤與作用 在鞏膜和全身其他受累組織的肉芽腫病灶中，可以發(fā)現(xiàn)大量的T淋巴細(xì)胞浸潤 。這些T細(xì)胞不僅直接參與細(xì)胞毒作用，更重要的是通過分泌細(xì)胞因子來調(diào)控整個(gè)炎癥過程，是連接先天免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 。
肉芽腫形成的病理過程 肉芽腫的形成是韋格納肉芽腫性鞏膜炎區(qū)別于其他類型鞏膜炎的重要病理特征，其過程如下：
- 初始損傷：免疫復(fù)合物沉積或ANCA激活中性粒細(xì)胞導(dǎo)致血管損傷和局部壞死。
- 巨噬細(xì)胞招募：細(xì)胞因子信號吸引巨噬細(xì)胞向損傷部位聚集。
- 巨噬細(xì)胞活化與轉(zhuǎn)化：T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子使巨噬細(xì)胞活化，轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>上皮樣細(xì)胞。
- 肉芽腫結(jié)構(gòu)形成：上皮樣細(xì)胞和多核巨細(xì)胞圍繞壞死核心排列，形成界限相對清楚的肉芽腫，旨在隔離和清除“異物”，但在本病中，這種反應(yīng)是錯(cuò)誤的且具有破壞性。
（三）鞏膜組織的病理生理改變 當(dāng)上述全身性的免疫介導(dǎo)的血管炎和肉芽腫形成過程累及鞏膜時(shí)，便產(chǎn)生了韋格納肉芽腫性鞏膜炎。鞏膜本身血供相對較少，但其血管同樣會(huì)受到壞死性血管炎的攻擊。血管的炎癥、閉塞和壞死導(dǎo)致鞏膜組織缺血、缺氧，進(jìn)而發(fā)生膠原纖維的破壞和壞死。肉芽腫性炎癥在鞏膜內(nèi)浸潤、增生，形成結(jié)節(jié)或彌漫性增厚 。這種慢性肉芽腫改變伴隨著炎性纖維蛋白的滲出，最終導(dǎo)致鞏膜結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重破壞，表現(xiàn)為眼紅、眼痛、視力下降等臨床癥狀 。
特征 | 韋格納肉芽腫性鞏膜炎 | 非感染性鞏膜炎（非GPA相關(guān)） | 感染性鞏膜炎 |
|---|---|---|---|
根本病因 | 系統(tǒng)性自身免疫病（GPA） | 局部或系統(tǒng)性自身免疫異常 | 病原體（細(xì)菌、病毒、真菌等）直接感染 |
核心機(jī)制 | ANCA介導(dǎo)的血管炎 + T細(xì)胞介導(dǎo)的肉芽腫 | 免疫介導(dǎo)的血管或鞏膜炎癥，通常無典型肉芽腫 | 病原體侵襲及宿主的炎癥反應(yīng) |
特異性標(biāo)志物 | c-ANCA（抗PR3）高度相關(guān) | 無特異性血清標(biāo)志物，或與類風(fēng)濕等其他病相關(guān) | 可檢出相應(yīng)病原體（培養(yǎng)、PCR等） |
病理三聯(lián)征 | 肉芽腫、血管炎、局灶性壞死 | 通常無此典型三聯(lián)征 | 以化膿性炎癥或特異性感染（如結(jié)核結(jié)節(jié)）為主 |
全身表現(xiàn) | 常伴有上呼吸道、肺、腎等多系統(tǒng)損害 | 可能伴隨其他自身免疫病，但系統(tǒng)性血管炎少見 | 可能有全身感染癥狀，但無肉芽腫性多血管炎特征 |
韋格納肉芽腫性鞏膜炎的發(fā)病是遺傳、環(huán)境與免疫因素交織作用的結(jié)果，其核心在于免疫系統(tǒng)失去耐受，通過ANCA激活中性粒細(xì)胞造成血管損傷，以及T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)肉芽腫形成，這兩種機(jī)制協(xié)同作用，最終導(dǎo)致鞏膜發(fā)生破壞性的壞死性肉芽腫性血管炎。
