家族性高膽固醇血癥是一種常染色體顯性遺傳病，患病率約為 1/200-1/500
家族性高膽固醇血癥（FH）是由于基因突變導(dǎo)致機(jī)體對(duì)膽固醇的代謝和清除能力下降，從而引起血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平顯著升高的遺傳性疾病。這種疾病會(huì)使個(gè)體過(guò)早發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而增加冠心病、心肌梗死、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致早發(fā)心血管疾病的重要原因之一。
一、疾病的本質(zhì)與遺傳機(jī)制
- 基因突變的核心作用家族性高膽固醇血癥主要由LDL 受體（LDLR）基因、載脂蛋白 B（ApoB）基因、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）基因等突變引起。其中，LDLR 基因突變最為常見(jiàn)，約占所有病例的 60%-80%。這些基因突變會(huì)導(dǎo)致 LDL 受體功能異?；驍?shù)量減少，使血液中的 LDL-C 無(wú)法正常被細(xì)胞攝取和代謝，從而在血液中蓄積。
- 遺傳方式的特點(diǎn)該病為常染色體顯性遺傳，這意味著只要從父母一方獲得突變基因，就會(huì)發(fā)病。若父母一方患病，子女有 50% 的概率遺傳該疾病；若父母雙方均患病，子女患病概率則高達(dá) 75%。還有少數(shù)病例為常染色體隱性遺傳，此類患者癥狀通常更為嚴(yán)重，需要兩個(gè)等位基因均發(fā)生突變才會(huì)發(fā)病。
二、臨床表現(xiàn)與危害
- 典型的臨床特征患者在兒童或青少年時(shí)期就可能出現(xiàn)明顯的高膽固醇血癥，血液中 LDL-C 水平通常顯著升高（純合子患者可超過(guò) 400mg/dL，雜合子患者多在 250-400mg/dL 之間）。還可能出現(xiàn)黃色瘤（常見(jiàn)于眼瞼、肘部、膝部等部位的皮膚隆起，由膽固醇沉積形成）和角膜弓（角膜周邊出現(xiàn)的灰白色環(huán)，提示膽固醇沉積）。
- 對(duì)心血管系統(tǒng)的危害由于長(zhǎng)期高 LDL-C 水平，家族性高膽固醇血癥患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展迅速，冠心病發(fā)病年齡明顯提前。雜合子患者男性在 40-50 歲、女性在 50-60 歲就可能出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死等癥狀；純合子患者則更為嚴(yán)重，可能在兒童期就發(fā)生心肌梗死，甚至危及生命。
三、診斷與鑒別診斷
- 診斷依據(jù)診斷主要依靠家族史（一級(jí)親屬中有早發(fā)心血管疾病或高膽固醇血癥患者）、臨床表現(xiàn)（黃色瘤、角膜弓等）以及血脂檢測(cè)（LDL-C 顯著升高）。基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)基因突變是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于成本較高，并非所有患者都需要進(jìn)行。
- 鑒別診斷需要與其他原因引起的高膽固醇血癥相鑒別，如繼發(fā)性高膽固醇血癥（由甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征、糖尿病等疾病引起）、飲食不當(dāng)導(dǎo)致的高膽固醇血癥等。通過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)病史、進(jìn)行相關(guān)疾病的檢查（如甲狀腺功能、肝腎功能等）可以區(qū)分。
四、治療與管理
- 治療目標(biāo)治療的核心目標(biāo)是降低 LDL-C 水平，以延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，減少心血管事件的發(fā)生。對(duì)于雜合子患者，建議將 LDL-C 降至 100mg/dL 以下；純合子患者則需要更嚴(yán)格的控制，目標(biāo)通常為 70mg/dL 以下。
- 治療方法
- 生活方式干預(yù)：包括低膽固醇飲食（減少動(dòng)物內(nèi)臟、蛋黃、肥肉等富含膽固醇的食物攝入）、增加運(yùn)動(dòng)（每周至少 150 分鐘中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)）、戒煙限酒等，是治療的基礎(chǔ)。
- 藥物治療：他汀類藥物是首選藥物，可有效降低 LDL-C 水平。對(duì)于他汀類藥物療效不佳或不能耐受的患者，可聯(lián)合使用依折麥布、PCSK9 抑制劑等藥物。純合子患者可能需要更強(qiáng)化的治療，如脂蛋白血漿置換。
| 治療方式 | 適用人群 | 主要作用 | 注意事項(xiàng) |
|---|---|---|---|
| 生活方式干預(yù) | 所有患者 | 作為基礎(chǔ)治療，輔助降低 LDL-C | 需長(zhǎng)期堅(jiān)持，效果有限，不能替代藥物 |
| 他汀類藥物 | 雜合子患者及部分純合子患者 | 顯著降低 LDL-C 水平 | 可能有肌肉疼痛、肝酶升高等副作用，需定期監(jiān)測(cè) |
| 依折麥布 | 他汀類藥物療效不佳者 | 與他汀類聯(lián)用，進(jìn)一步降低 LDL-C | 副作用較少，安全性較高 |
| PCSK9 抑制劑 | 嚴(yán)重雜合子或純合子患者 | 強(qiáng)效降低 LDL-C | 價(jià)格較高，需皮下注射 |
| 脂蛋白血漿置換 | 純合子患者或?qū)λ幬锓磻?yīng)差者 | 快速清除血液中的 LDL-C | 需定期進(jìn)行，操作較復(fù)雜 |
家族性高膽固醇血癥是一種嚴(yán)重的遺傳性 lipid 代謝異常疾病，其核心在于基因突變導(dǎo)致的膽固醇清除障礙。早期識(shí)別、診斷并采取積極的治療措施，包括生活方式調(diào)整和藥物干預(yù)等，能夠有效降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的預(yù)后。對(duì)于有家族史的人群，進(jìn)行早期篩查和干預(yù)尤為重要，可最大限度地減少疾病帶來(lái)的危害。
