約1-3%的病例由ATM基因新發(fā)突變引起，多數(shù)為常染色體隱性遺傳。
毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征（AT）是一種罕見的多系統(tǒng)遺傳病，以進(jìn)行性神經(jīng)退行性變、免疫缺陷和癌癥易感性為特征。其病理核心是DNA修復(fù)機(jī)制缺陷，導(dǎo)致細(xì)胞對電離輻射異常敏感，引發(fā)多組織損傷。以下從分子機(jī)制到臨床表現(xiàn)系統(tǒng)闡述：
一、分子病理機(jī)制
ATM基因突變
- 關(guān)鍵基因：ATM基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，負(fù)責(zé)調(diào)控DNA雙鏈斷裂修復(fù)。
- 突變類型：90%為截短突變（無義/移碼），10%為錯(cuò)義突變，導(dǎo)致激酶活性喪失。
下游通路異常
- 細(xì)胞周期檢查點(diǎn)失效：無法激活p53、CHK2等蛋白，致突變累積。
- 氧化應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)：線粒體功能紊亂，自由基清除能力下降。
| 正常細(xì)胞 | AT細(xì)胞 |
|---|---|
| DNA損傷后周期停滯 | 周期檢查點(diǎn)缺失 |
| 高效自由基清除 | 氧化損傷累積 |
二、組織病理學(xué)特征
神經(jīng)系統(tǒng)
- 小腦Purkinje細(xì)胞凋亡：進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)的病理基礎(chǔ)。
- 神經(jīng)元軸突變性：髓鞘脫失，運(yùn)動傳導(dǎo)延遲。
血管系統(tǒng)
毛細(xì)血管擴(kuò)張：皮膚/結(jié)膜可見迂曲血管，因內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)缺陷。
免疫系統(tǒng)
胸腺萎縮：T細(xì)胞減少，IgA/IgG2缺失，反復(fù)感染風(fēng)險(xiǎn)增高。
三、臨床病理關(guān)聯(lián)
癌癥易感性
- 淋巴瘤（60%）：ATM缺失致染色體易位頻率升高。
- 實(shí)體瘤（乳腺癌/胃癌）：與基因組不穩(wěn)定性直接相關(guān)。
早衰表現(xiàn)
端粒縮短加速：成纖維細(xì)胞增殖能力顯著下降。
AT的病理本質(zhì)是基因組守護(hù)者ATM的失能，引發(fā)連鎖性細(xì)胞災(zāi)難。從分子到器官層面的損傷，解釋了其復(fù)雜臨床表現(xiàn)，并為靶向治療提供方向。
