每250000名男性中約有1名罹患X連鎖遺傳性腎性尿崩癥，90%的先天性病例由AVPR2基因突變引起，而獲得性腎性尿崩癥更為常見。
腎性尿崩癥的根本原因是腎臟對抗利尿激素（ADH）的反應喪失或減弱，導致遠曲小管和集合管無法重吸收水分，尿液無法濃縮，從而出現(xiàn)持續(xù)低滲尿和多尿，繼而引發(fā)煩渴、脫水及一系列代謝紊亂。這一病理狀態(tài)可由基因突變（如AVPR2、AQP2基因）或后天因素（如藥物、電解質(zhì)紊亂、腎臟疾?。┧?，前者多在嬰幼兒期發(fā)病，后者則可發(fā)生于任何年齡。
一、病因與發(fā)病機制
1. 遺傳性腎性尿崩癥
遺傳性腎性尿崩癥主要由基因突變導致，占所有先天性病例的絕大多數(shù)。根據(jù)遺傳方式可分為兩類：
- X連鎖隱性遺傳：約占90%，由AVPR2基因突變引起，該基因編碼抗利尿激素受體2。突變導致受體功能缺陷，ADH無法正常結(jié)合并激活下游信號通路。
- 常染色體遺傳：約占10%，由AQP2基因突變引起，該基因編碼水通道蛋白2。突變影響水通道蛋白在細胞膜上的定位和功能，直接阻礙水分重吸收。
2. 獲得性腎性尿崩癥
獲得性腎性尿崩癥遠比先天性常見，可由多種藥物、電解質(zhì)紊亂或腎臟疾病誘發(fā)。常見原因包括：
- 藥物：長期使用鋰劑（治療雙相情感障礙）、抗生素（如兩性霉素B）、抗病毒藥、抗真菌藥等。
- 電解質(zhì)紊亂：高鈣血癥、低鉀血癥等可干擾腎小管功能。
- 腎臟疾病：慢性腎病、腎小管間質(zhì)疾病、淀粉樣變性、干燥綜合征等。
- 其他：梗阻性尿路病、鐮狀細胞病等。
3. 發(fā)病機制的核心環(huán)節(jié)
正常情況下，ADH與集合管主細胞上的AVPR2受體結(jié)合，激活G蛋白偶聯(lián)受體通路，促進腺苷酸環(huán)化酶活化，升高細胞內(nèi)cAMP水平，進而激活蛋白激酶A（PKA），促使AQP2水通道蛋白磷酸化并轉(zhuǎn)運至細胞膜頂側(cè)，實現(xiàn)水分重吸收。腎性尿崩癥中，這一通路因受體缺陷或水通道蛋白異常而中斷，導致尿液無法濃縮。
表：遺傳性與獲得性腎性尿崩癥對比
對比項 | 遺傳性腎性尿崩癥 | 獲得性腎性尿崩癥 |
|---|---|---|
主要病因 | AVPR2/AQP2基因突變 | 藥物、電解質(zhì)紊亂、腎臟疾病 |
發(fā)病年齡 | 嬰幼兒期 | 任何年齡 |
性別差異 | 男性為主（X連鎖） | 無性別差異 |
家族史 | 常有 | 無 |
治療反應 | 終身，需長期管理 | 去除誘因后可恢復 |
預后 | 早期治療可避免并發(fā)癥 | 取決于原發(fā)病 |
二、臨床表現(xiàn)
1. 典型癥狀
- 多尿：24小時尿量可達3～20升，尿液低滲（比重持續(xù)低于1.005，尿滲透壓<200 mOsm/kg）。
- 煩渴：因大量失水，患者極度口渴，飲水量顯著增加。
- 脫水：嬰幼兒無法表達渴感，易出現(xiàn)高滲性脫水、發(fā)熱、嘔吐、抽搐，甚至危及生命。
2. 并發(fā)癥
- 生長發(fā)育遲緩：長期脫水與電解質(zhì)紊亂影響嬰幼兒生長發(fā)育。
- 智力障礙：反復高滲性脫水可致腦損傷，部分患者出現(xiàn)智商低下、注意力分散。
- 尿路積水：長期高尿流量可致腎盂積水，甚至慢性腎衰竭。
- 腦組織鈣化：與病程及病情控制相關，可誘發(fā)癲癇。
- 高前列腺素E綜合征：尿前列腺素E排泄增多，加重多尿。
表：腎性尿崩癥主要并發(fā)癥及機制
并發(fā)癥 | 發(fā)生機制 | 臨床影響 |
|---|---|---|
高滲性脫水 | 尿液濃縮障礙，失水>失鈉 | 嬰幼兒抽搐、昏迷，成人意識障礙 |
生長發(fā)育遲緩 | 長期脫水、營養(yǎng)不良 | 身高、體重低于同齡人 |
智力障礙 | 反復高鈉血癥致腦細胞脫水 | 智商低下、學習困難 |
尿路積水 | 高尿流量致尿路擴張 | 腎盂積水、腎功能減退 |
腦組織鈣化 | 脫水與鈣代謝異常 | 癲癇、神經(jīng)功能障礙 |
三、診斷與鑒別診斷
1. 診斷方法
- 臨床評估：詳細病史（尤其藥物使用、家族史）、癥狀（多尿、煩渴）、體征（脫水、生長發(fā)育遲緩）。
- 實驗室檢查：
- 尿液分析：尿比重低（<1.005），尿滲透壓<200 mOsm/kg。
- 血液檢查：高鈉血癥、高滲透壓。
- 禁水-加壓素試驗：禁水后尿滲透壓不升高，注射外源性ADH后尿滲透壓升高<50%，提示腎性尿崩癥。
- 基因檢測：檢測AVPR2、AQP2基因突變，確診先天性病例并指導遺傳咨詢。
2. 鑒別診斷
需與以下疾病區(qū)分：
- 中樞性尿崩癥：ADH分泌不足，注射ADH后尿量明顯減少、尿滲透壓顯著升高。
- 精神性多飲：多飲導致多尿，禁水后尿量可減少，尿滲透壓升高。
- 糖尿病：血糖升高、尿糖陽性，易與腎性尿崩癥區(qū)分。
表：腎性尿崩癥與中樞性尿崩癥的鑒別
鑒別點 | 腎性尿崩癥 | 中樞性尿崩癥 |
|---|---|---|
病因 | 腎臟對ADH反應障礙 | ADH分泌不足 |
血ADH水平 | 正常或升高 | 降低 |
禁水試驗 | 尿滲透壓不升高 | 尿滲透壓部分升高 |
加壓素試驗 | 尿滲透壓升高<50% | 尿滲透壓顯著升高 |
治療反應 | ADH替代治療無效 | ADH替代治療有效 |
四、治療與管理
1. 基礎治療
- 充足飲水：保證自由飲水，嬰幼兒需定時喂水，避免脫水。
- 低鹽低蛋白飲食：減少腎臟溶質(zhì)負荷，降低尿量。
- 排尿習慣訓練：定時排尿，避免膀胱過度擴張。
2. 藥物治療
- 氫氯噻嗪：噻嗪類利尿劑，通過促進鈉排泄減少尿量，常與阿米洛利聯(lián)用。
- 吲哚美辛：非甾體抗炎藥，抑制前列腺素合成，減少尿量，用于急性期。
- 阿米洛利：鈉通道阻滯劑，減少集合管鈉重吸收，降低尿量。
- 新型藥物（部分處于試驗階段）：
- 化學伴侶（如甘油、二甲亞砜）：輔助突變蛋白折疊。
- AVPR2拮抗劑/激動劑：恢復受體功能。
- EGFR抑制劑（如埃羅替尼）、二甲雙胍：促進AQP2膜表達。
3. 基因治療與前沿進展
- 基因編輯：CRISPR-Cas9技術有望根治遺傳性腎性尿崩癥，目前處于研究階段。
- 聯(lián)合療法：如促胰液素聯(lián)合氟伐他汀，動物實驗顯示可顯著減少尿量。
表：腎性尿崩癥常用藥物及作用機制
藥物 | 作用機制 | 適用情況 |
|---|---|---|
氫氯噻嗪 | 促進遠曲小管鈉排泄，減少尿量 | 輕、中度病例 |
吲哚美辛 | 抑制前列腺素合成，減少尿量 | 急性期或重癥患者 |
阿米洛利 | 阻斷鈉通道，減少鈉重吸收 | 與氫氯噻嗪聯(lián)用 |
化學伴侶 | 輔助突變蛋白折疊與轉(zhuǎn)運 | 特定基因突變所致遺傳性病例 |
二甲雙胍 | 激活AMPK，促進AQP2膜表達 | 臨床試驗階段 |
腎性尿崩癥是一種以腎臟對ADH反應障礙為核心的疾病，既可由基因突變導致終身性尿液濃縮缺陷，也可因后天因素誘發(fā)可逆性多尿與脫水。早期診斷、合理治療與長期管理能顯著改善預后，避免嚴重并發(fā)癥。隨著基因技術與靶向藥物的發(fā)展，未來有望為患者提供更精準、有效的治療手段。
