主要發(fā)生于1型糖尿病，由自身免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊并摧毀胰島β細(xì)胞所致，也可由長期高血糖和高血脂（糖脂毒性）在2型糖尿病中逐步損傷和減少β細(xì)胞，以及其他如胰腺炎、遺傳性疾病等導(dǎo)致。
胰島細(xì)胞，特別是負(fù)責(zé)分泌胰島素的β細(xì)胞，其破壞是導(dǎo)致糖尿病，尤其是1型糖尿病的根本原因。這種破壞并非單一因素造成，而是多種復(fù)雜機(jī)制共同作用的結(jié)果。在1型糖尿病中，核心機(jī)制是自身免疫反應(yīng)，即人體的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將自身的胰島β細(xì)胞識(shí)別為外來威脅并發(fā)起攻擊，最終導(dǎo)致細(xì)胞大量死亡和胰島素的絕對缺乏 . 對于更為常見的2型糖尿病，胰島細(xì)胞的破壞則是一個(gè)漸進(jìn)過程，主要由長期的高血糖（葡萄糖毒性）和高血脂（脂毒性）引發(fā)的氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和慢性炎癥所驅(qū)動(dòng)，導(dǎo)致β細(xì)胞功能逐漸衰竭和數(shù)量減少 . 胰腺本身遭受的物理或化學(xué)損傷，如胰腺炎或胰腺手術(shù)，也會(huì)直接破壞胰島細(xì)胞。
（一）自身免疫攻擊（主要見于1型糖尿?。?這是胰島細(xì)胞被破壞最直接和最徹底的機(jī)制。擁有特定遺傳易感性的個(gè)體，在某些環(huán)境因素（如病毒感染）的觸發(fā)下，體內(nèi)的免疫耐受被打破 .
- T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用：自身反應(yīng)性T細(xì)胞（特別是CD8+ T細(xì)胞）被激活，它們能直接識(shí)別并攻擊胰島β細(xì)胞，通過釋放穿孔素、顆粒酶或激活細(xì)胞凋亡途徑（如Fas/FasL）來殺死β細(xì)胞 .
- 自身抗體與體液免疫：患者的血液中可以檢測到多種針對胰島細(xì)胞成分的自身抗體，如胰島細(xì)胞抗體（ICA）、胰島素自身抗體（IAA）等。雖然這些抗體本身可能不直接殺死細(xì)胞，但它們是自身免疫過程的重要標(biāo)志，并可能通過補(bǔ)體激活或抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）參與破壞過程 .
- 炎癥因子的作用：被激活的免疫細(xì)胞會(huì)浸潤到胰島（稱為“胰島炎”），并釋放大量的促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。這些因子能直接損傷β細(xì)胞，抑制其胰島素合成與分泌，并促進(jìn)其凋亡 .
（二）代謝毒性與應(yīng)激（主要見于2型糖尿?。?在2型糖尿病的發(fā)展過程中，持續(xù)的代謝紊亂會(huì)對胰島β細(xì)胞造成“慢性毒害”，導(dǎo)致其功能障礙和最終死亡。
- 葡萄糖毒性：長期處于高血糖環(huán)境，β細(xì)胞需要超負(fù)荷工作以分泌更多胰島素來維持血糖平衡。這種過度工作會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生過多的活性氧（ROS），引發(fā)氧化應(yīng)激，損傷細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和DNA . 高糖還會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，無法正確折疊新合成的蛋白質(zhì)，積累的錯(cuò)誤蛋白會(huì)觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 .
- 脂毒性：血液中過高的游離脂肪酸水平同樣有害。脂肪酸在β細(xì)胞內(nèi)過度堆積，不僅會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，還會(huì)激活一系列有害的信號通路，誘導(dǎo)炎癥和細(xì)胞凋亡 . 脂毒性和葡萄糖毒性常常協(xié)同作用，加速β細(xì)胞的衰竭 .
- 細(xì)胞功能衰竭與去分化：在長期的代謝壓力下，β細(xì)胞不僅可能死亡，還可能發(fā)生“去分化”，即失去其作為β細(xì)胞的特性和功能，轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋偷募?xì)胞，從而導(dǎo)致有功能的β細(xì)胞總量下降 .
以下表格對比了不同原因?qū)е?strong>胰島細(xì)胞破壞的關(guān)鍵特征：
對比項(xiàng) | 自身免疫破壞 (1型糖尿病) | 代謝毒性破壞 (2型糖尿病) |
|---|---|---|
主要機(jī)制 | T細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的免疫攻擊 | 葡萄糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 |
遺傳因素 | 強(qiáng)，與HLA基因型（如DR3/DR4）高度相關(guān) | 強(qiáng)，多基因遺傳，影響β細(xì)胞功能和胰島素敏感性 |
環(huán)境觸發(fā) | 病毒感染（如柯薩奇病毒）是重要誘因 | 肥胖、久坐不動(dòng)的生活方式、高熱量飲食 |
發(fā)病速度 | 相對較快，常在兒童或青少年期急性發(fā)病 | 緩慢，通常在成年期逐漸發(fā)展 |
胰島炎癥 | 顯著，可見淋巴細(xì)胞浸潤（胰島炎） | 輕微或無明顯浸潤，但存在慢性低度炎癥 |
胰島素水平 | 迅速下降至絕對缺乏 | 早期可能正?；蚱撸ㄒ葝u素抵抗），后期進(jìn)行性減少 |
關(guān)鍵生物標(biāo)志物 | 胰島細(xì)胞抗體（ICA）、胰島素抗體（IAA）等 | 無特異性抗體，標(biāo)志物為高血糖、高血脂 |
（三）其他直接損傷因素 除了上述兩大類主要原因，胰島細(xì)胞還可能因其他直接的物理、化學(xué)或疾病因素而被破壞。
- 胰腺疾病：急性或慢性胰腺炎時(shí)，胰腺組織發(fā)生炎癥、水腫甚至壞死，這會(huì)直接波及并破壞位于胰腺內(nèi)的胰島結(jié)構(gòu)和細(xì)胞 . 胰腺的外傷或因腫瘤、炎癥等進(jìn)行的胰腺部分或全部切除手術(shù)，也會(huì)直接移除或損傷胰島細(xì)胞 .
- 遺傳性疾病與內(nèi)分泌病：一些罕見的遺傳綜合征，如血色病（遺傳性血色病），會(huì)導(dǎo)致鐵在體內(nèi)異常沉積，過多的鐵在胰腺中積聚會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，直接破壞胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致所謂的“古銅色糖尿病” . 其他如囊性纖維化、Wolfram綜合征等也可能累及胰腺功能 .
- 藥物與化學(xué)物質(zhì)：某些藥物或化學(xué)毒素具有直接的β細(xì)胞毒性。例如，用于實(shí)驗(yàn)研究的鏈脲佐菌素（STZ）能特異性地破壞β細(xì)胞 . 一些化學(xué)物質(zhì)，如吡甲硝苯脲，也被認(rèn)為可能損傷胰島B細(xì)胞 .
胰島細(xì)胞的破壞是一個(gè)多因素、多途徑的病理過程。在1型糖尿病中，自身免疫系統(tǒng)是主要的“攻擊者”；在2型糖尿病中，長期的代謝紊亂產(chǎn)生的“內(nèi)環(huán)境毒性”是主要的“慢性殺手”；而胰腺炎、遺傳病、手術(shù)或毒素等則構(gòu)成了直接的物理或化學(xué)性破壞。理解這些不同的破壞機(jī)制，對于精準(zhǔn)診斷不同類型的糖尿病以及開發(fā)保護(hù)胰島細(xì)胞、延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的治療策略至關(guān)重要。
