50%病例由已知基因突變引發(fā)，新生兒患病率約1.19%
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）的核心病理變化是視網膜周邊血管發(fā)育不全，導致無血管區(qū)形成，進而引發(fā)視網膜缺血、新生血管異常增生及纖維增殖牽拉三大連鎖反應。該病變始于胚胎期視網膜血管化障礙，以顳側視網膜最顯著；缺血缺氧環(huán)境刺激病理性血管內皮增殖，伴隨血管滲漏、玻璃體纖維化，最終可致牽拉性或孔源性視網膜脫離。
一、病理演變過程
血管發(fā)育障礙期
- 周邊無血管區(qū)形成：胚胎期Wnt/β-catenin信號通路功能受損（如FZD4、LRP5、NDP基因突變），導致視網膜血管向周邊延伸停滯，形成顳側為主的無灌注區(qū)。
- 血管形態(tài)異常：有血管區(qū)與無血管區(qū)交界處出現(xiàn)血管分支增多、走行僵直，呈"柳枝樣"改變，血管內皮細胞連接松散，通透性增高 。
缺血-新生血管期
- 缺氧刺激新生血管：無血管區(qū)視網膜缺氧，VEGF（血管內皮生長因子）表達上調，誘發(fā)異常新生血管向玻璃體腔生長。
- 滲出與出血：新生血管結構不完整，血漿脂質滲出至視網膜下，形成黃白色硬性滲出；血管破裂可致玻璃體積血 。
纖維增殖與牽拉期
- 纖維膜形成：新生血管周圍膠質細胞增生，分泌膠原纖維，形成視網膜前纖維血管膜。
- 牽引性并發(fā)癥：纖維膜收縮牽拉視網膜，導致黃斑移位、視網膜皺褶，最終引發(fā)牽拉性或孔源性視網膜脫離 。
二、關鍵分子機制
信號通路功能障礙
- Norrin/β-catenin通路失活：FZD4（受體）、LRP5（共受體）、TSPAN12（輔助因子）或NDP（配體）基因突變，阻斷內皮細胞遷移信號，致血管發(fā)育停滯 。
- 粘附連接破壞：CTNNA1、CTNNB1突變削弱血管內皮細胞間粘附力，加劇滲漏及血管屏障崩潰 。
非經典通路機制
- KIF11突變：影響微管運輸功能，導致視網膜血管分支異常及神經元發(fā)育缺陷 。
- RCBTB1/JAG1異常：干擾Notch信號傳導，參與血管內皮分化紊亂 。
表：FEVR致病基因的功能缺陷與病理關聯(lián)
| 致病基因 | 編碼蛋白 | 主要病理效應 | 附加系統(tǒng)受累 |
|---|---|---|---|
| FZD4 | Wnt受體 | 血管內皮遷移受阻，無血管區(qū)擴大 | 無 |
| LRP5 | Wnt共受體 | 血管分支減少，玻璃體血管退化延遲 | 骨質疏松、高膽固醇血癥 |
| NDP | Norrin配體 | 深層毛細血管網缺失，微動脈瘤形成 | 聽力障礙（Norrie?。?/td> |
| CTNNA1 | α-連環(huán)蛋白 | 細胞粘附連接破壞，β-catenin過度激活 | 血管過度增殖、滲漏 |
| KIF11 | 驅動蛋白家族成員 | 微管功能障礙，血管分支異常 | 小頭畸形、智力障礙 |
三、并發(fā)癥病理特征
視網膜脫離
- 牽拉性脫離：纖維血管膜收縮直接牽拉視網膜脫離，占Ⅲ期以上病例主流。
- 孔源性脫離：周邊萎縮視網膜變薄裂孔，液化玻璃體進入導致脫離 。
繼發(fā)性病變
- 玻璃體混濁：積血機化形成雪花狀或條索狀混濁，加劇牽引力。
- 滲出性脫離：血管滲漏液積聚視網膜下，多發(fā)于Ⅱ期伴脂質沉積 。
表：FEVR病理分期與對應改變
| 分期 | 核心病理變化 | 臨床對應體征 |
|---|---|---|
| Ⅰ期 | 顳側鋸齒緣無血管區(qū)，血管終止呈"V"形分界 | 周邊視網膜蒼白，F(xiàn)FA顯示灌注截斷 |
| Ⅱ期 | 新生血管伴滲出，局部纖維膜 | 血管迂曲擴張、視網膜下黃白色滲出 |
| Ⅲ期 | 次全視網膜脫離，未累及黃斑 | 視網膜褶皺，玻璃體增殖灶 |
| Ⅳ期 | 脫離累及黃斑，纖維血管膜廣泛收縮 | 視力銳減，白瞳征（晚期） |
| Ⅴ期 | 全視網膜脫離，晶體后纖維機化 | 眼球萎縮，繼發(fā)青光眼 |
家族性滲出性玻璃體視網膜病變的病理本質是遺傳性血管發(fā)育程序失控，從初始的無血管區(qū)到終末的全視網膜脫離，貫穿缺血啟動、新生血管錯構、纖維增殖三階段。早期激光光凝可封閉無血管區(qū)，阻斷病理級聯(lián)反應；而晚期需手術解除牽引，但視力預后多不佳?；驒z測發(fā)現(xiàn)CTNNA1等新致病位點，為未來靶向干預提供可能方向 。
